Résumé
Parmi l’ensemble des tumeurs malignes, le cancer bronchique à petites cellules tient une place préoccupante en raison de son incidence épidémiologique élevée et de la difficulté de son traitement. La démarche diagnostique est dictée par le souci de ne pas méconnaître des sites métastatiques.
Le cancer bronchique à petites cellules est fréquemment métastatique et peut être considéré, au moment du diagnostic, comme une maladie générale déclarée ou potentielle. La chimiothérapie est donc le traitement de référence. Elle sera fondée au moins sur une bithérapie associant le cisplatine et l’étoposide. Dans les formes étendues, c’est-à-dire pour lesquelles l’ensemble de la maladie ne peut être contenue dans un champ d’irradiation, la chimiothérapie seule est recommandée. Dans les formes limitées, il est recommandé d’associer chimiothérapie et radiothérapie selon une modalité concomitante. L’irradiation cérébrale prophylactique est indiquée chez les patients en rémission complète après chimiothérapie. L’arsenal thérapeutique s’est récemment enrichi de l’introduction de nouvelles drogues anticancéreuses et du développement des agents non cytotoxiques ciblés entre autres sur le processus angiogénique. La reconnaissance de mécanismes spécifiques de résistance à certaines drogues, l’étude phénotypique et génotypique des tumeurs permettra dans l’avenir le développement de traitements adaptés à chaque cas.
Introduction
Les cancers bronchiques à petites cellules (anciens anaplasiques [1]) sont des cancers de différenciation neuroendocrine, fréquemment métastatiques au diagnostic. Dans les 20 à 30 % des cas où ce cancer semble localisé au thorax, il est fréquent que la maladie métastatique existe à un stade occulte. Le phénotype neuroendocrine de ces tumeurs est associé à une sensibilité aux cytotoxiques anticancéreux. L’utilisation de la chimiothérapie pour les cancers à petites cellules est donc justifiée par les observations d’une maladie métastatique fréquente et d’une grande chimiosensibilité. L’apparition de rechutes chimiorésistantes est la cause la plus fréquente d’échec des traitements cytostatiques.
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Bilan préthérapeutique
Les investigations effectuées concourent au choix thérapeutique et en particulier de l’utilité d’une radiothérapie thoracique [2]. Elles doivent en outre définir les lésions endothoraciques et les sites métastatiques spécifiques qui seront utilisés comme lésions indicatives de l’activité des traitements effectués. Le point clé est donc d’établir le stade de la maladie, la distinction se faisant essentiellement entre les stades limité et étendu.
À l’opposé des cancers non à petites cellules, l’établissement d’un stade N histologique n’est pas indispensable, le traitement du cancer à petites cellules étant essentiellement médical.
Il est recommandé d’effectuer un bilan exhaustif lorsque l’on veut démontrer que la maladie est limitée. La sensibilité de la détection de métastases à distance dépend de la technique d’investigation utilisée, ce qui rend relative la césure entre stade étendu et stade limité. Des procédures exhaustives résultent dans l’observation plus fréquente de métastases et donc de stades étendus. Il est cependant possible de décrire un bilan minimal (tableau I).
L’évaluation synthétique du pronostic est un préalable à la proposition d’un programme thérapeutique et dépend de quatre groupes de variables : celles tenant à l’histologie et au phénotype du cancer (déjà abordés plus haut), celles tenant au stade de la maladie, et celles tenant au statut clinique du malade, celle enfin tenant à la présence de certains syndromes paranéoplasiques [3]. Le statut clinique du malade dépend des comorbidités et des interactions tumeur-hôte. L’évaluation de l’état général peut être effectuée au moyen de l’échelle proposée par l’OMS. Il s’agit d’un facteur pronostique indépendant des autres (notamment du stade de la maladie). De nombreuses variables biologiques ont été proposées pour établir le pronostic de la maladie. On peut citer, à titre indicatif, les critères de Manchester [4] :
lactate déshydrogénase,
phosphatases alcalines,
natrémie,
bicarbonates sanguins.
Plusieurs études retrouvent un effet pronostique négatif d’un taux sérique de NSE élevé lors du diagnostic, mais l’utilisation de ce marqueur n’est pas consensuelle.
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Le traitement
Historique et principes
Dès les années 70, l’activité (taux de réponses) et l’efficacité (amélioration de la survie) de nombreux cytostatiques anticancéreux firent apparaître la chimiothérapie comme l’axe du traitement des cancers à petites cellules métastatiques, faisant passer la médiane de survie de cette population de 3 mois à 10-12 mois. Cependant, la proportion de malades survivant au-delà de deux ans reste en dessous de 10 %, liée à la survenue de récidives chimiorésistantes [5]. Elle pourrait s’expliquer par la sélection d’un phénotype tumoral chimiorésistant au traitement d’induction (fig. 1). De nouvelles modalités de chimiothérapie ainsi que de nouvelles molécules sont actuellement à l’étude pour éviter ou contourner cette rechute chimiorésistante. L’introduction récente de thérapies ciblées pourrait compléter les traitements cytotoxiques.
Chimiothérapie des cancers à petites cellules
La chimiothérapie apporte un bénéfice en termes de durée de vie, de qualité de vie, de réduction des symptômes liés à la maladie et de survie ajustée à ces deux paramètres [6]. Les choix doivent se porter sur ceux qui assurent le meilleur ratio bénéfice-risque, en évitant les toxicités vulnérantes tout en préservant le gain de survie.
Drogues actives
Un nombre important de drogues a une activité démontrée pour le cancer à petites cellules. Les tableaux IIa et IIb listent l’essentiel des médicaments possédant cette activité, même si tous n’ont pas obtenu d’enregistrement pour l’indication (AMM). Des cytotoxiques de nouvelle génération sont actuellement testés [7] [8] [9] [10] [11] [12]. À ce jour, aucune des nouvelles drogues listées dans le tableau IIb ne possède une autorisation pour l’histologie « petites cellules », à l’exception notable de la forme intraveineuse du topotécan, pour lequel l’indication est, depuis janvier 2006, le cancer à petites cellules en rechute pour lequel la réinduction du traitement initial est considérée comme inappropriée.
Associations actives
Aucun régime particulier de chimiothérapie ne peut s’affirmer comme le standard mondial du traitement du cancer bronchique à petites cellules. Cependant, il existe un corpus de données suggérant que l’association cisplatine-étoposide puisse être considérée comme le socle des combinaisons les plus actives. Deux méta-analyses soulignent le rôle pivot de ces deux molécules [13] [14]. Le tableau III donne quelques exemples de protocoles validés. L’insuccès des tentatives d’introduction en première ligne du paclitaxel ou de l’irinotécan explique, en grande partie, la position minimaliste consistant à considérer l’association sel de platine-étoposide comme référence.
Traitements particuliers en fonction du type d’extension de la maladie
La signification pronostique péjorative de la présence de métastases cérébrales n’est pas démontrée. Ainsi, il est possible de recommander l’application d’une chimiothérapie conventionnelle aux malades qui en sont atteints. La radiothérapie encéphalique sera proposée en cas de maladie réfractaire, ou de maladie résiduelle. À l’inverse, la présence d’un envahissement de la moelle osseuse est un facteur pronostic péjoratif, probablement par l’existence d’un risque hématologique plus élevé. De même, la présence de métastases hépatiques est un facteur pronostique péjoratif parmi l’ensemble des sites métastatiques. Il n’y a pas de données scientifiques validées permettant de proposer un traitement spécifique en fonction du type de maladie étendue. Cependant, la conjonction de plusieurs sites de pronostic défavorable est une incitation certaine au choix de protocoles d’intensité modérée et à une vigilance particulière sur les risques d’effets secondaires.
Intensité de traitement
Quelques publications d’études comparant une chimiothérapie standard à une chimiothérapie intensive sont en faveur d’une relation dose-effet [15] [16] [17] [18] [19]. Toutefois, d’autres études poursuivant le même objectif n’ont pas démontré de relation dose-effet [20] [21]. Les recommandations pouvant être soutenues à la lecture de la littérature sont : (1) le respect des doses optimales prescrites lors de la première cure (pas de sous dosage), et (2) l’inutilité à ce jour de la prescription en prophylaxie primaire de facteurs de croissance hématopoïétique, à l’exception des protocoles nécessitant un maintien de la dose intensité et de ceux dont les risques de neutropénie fébrile excèdent 40 % des patients. Il semble exister un sous-groupe de malades présentant au diagnostic un indice de performance 0 ou 1, sans perte de poids et sans comorbidité significative (indice de Charlson ≪ 3) qui tirent un bénéfice de traitements modérément intensifs tels que les traitements à quatre drogues [18] [19]. Les tentatives d’administration de très hautes doses (permettant au moins un doublement de la dose intensité relative) avec soutien par des cellules souches circulantes ont échoué [22].
Durée du traitement
Il ne semble pas utile de prolonger le traitement cytostatique au-delà de 6 cures chez les patients dont la maladie et les symptômes ont régressé durant la chimiothérapie.
Traitement de deuxième ligne
Près de 80 % des malades atteints de cancer à petites cellules rechuteront après avoir bénéficié d’un intervalle libre plus ou moins long sans maladie. Actuellement, le critère-clé reconnu comme un indice de sensibilité à un traitement de deuxième ligne est un intervalle sans rechute supérieur à 3 mois après la fin de la chimiothérapie de première ligne. Il se peut néanmoins, qu’au sein de ce deuxième groupe, dit « sensible », il existe un sous-groupe de malades rechutant plus de 6 mois après la fin de la première ligne que l’on pourrait désigner comme « très sensible ». Les autres critères de choix du traitement de deuxième ligne sont l’indice de performance, la persistance ou non de toxicités de la première ligne, la modalité de rechute elle-même, le désir du patient. Un arbre décisionnel fondé sur ces critères peut être proposé (fig. 2).
Association radio-chimiothérapique dans le traitement des CPC
Problématique
La rechute de la maladie endothoracique est la première cause d’échec des cancers à petites cellules limités. La radiothérapie thoracique offre une opportunité d’améliorer le contrôle local [23]. Toutefois, l’analyse de la littérature est difficile en raison de la grande variabilité des techniques de radiothérapie et des plans de traitements adoptés.
État de la question
Ce que l’on sait de la radiothérapie peut être résumé en quatre points :
Il existe un gain de survie de l’ordre de 5 % à 3 ans pour les malades traités avec la modalité combinée (démontré par deux méta-analyses [24], [25]).
La précocité de la radiothérapie thoracique (initiation avant la neuvième semaine de traitement) augmente la survie des malades en comparaison avec la radiothérapie de consolidation effectuée en fin de programme de chimiothérapie (démontrée par plusieurs études randomisées [26]. Deux méta-analyses récentes plaident en faveur de l’initiation de la radiothérapie dans les 30 premiers jours [27] [28].
L’association concomitante semble supérieure au traitement séquentiel en termes de survie, même si cette différence n’est pas tout à fait significative dans l’étude JCOG 9104 [29], ceci probablement par manque de puissance de l’étude.
La dose délivrée ne doit pas être inférieure à 45 Gy.
Volume
Le médiastin est irradié dans sa totalité de façon plus systématique que pour les cancers non à petites cellules. Lorsqu’il y a eu une chimiothérapie d’induction résultant en une réduction du volume tumoral, le volume cible est un compromis entre le volume préthérapeutique et, s’il était trop important, le volume résiduel post-induction. À ce jour, aucun consensus n’est établi concernant les volumes d’irradiation après réponse à la chimiothérapie. L’irradiation prophylactique médiastinale est elle aussi discutée.
Irradiation prophylactique de l’encéphale
L’irradiation prophylactique cérébrale doit être proposée à tout patient porteur d’un carcinome bronchique à petite cellule de maladie limitée ou étendue en rémission complète après chimiothérapie [30]. Elle permet une réduction du risque de métastases cérébrales de l’ordre de 40 % et une amélioration de 5,4 % de la survie globale à 3 ans [30]. La dose totale optimale n’est pas connue, néanmoins, l’effet dose semble réduire le risque d’évolution cérébrale [28] sans impact sur la survie. Bien qu’à moyen terme, aucune détérioration neuropsychologique n’ait été mise en évidence dans les études randomisées [31], [32], il semble prudent, pour ne pas s’exposer à des risques à long terme, de maintenir une dose par fraction inférieure à 2,6 Gy et d’éviter la chimiothérapie concomitante [33].
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Perspectives et conclusion
Les récents progrès accomplis en matière de prise en charge des malades atteints de cancer à petites cellules ne cachent pas la nécessité impérieuse d’un effort de recherche thérapeutique pour cette maladie. Différentes pistes d’amélioration s’ouvrent. Les nouvelles techniques de radiothérapie sont un espoir d’améliorer le contrôle local, mais elles restent réservées aux malades atteints de formes limitées. L’intégration de la chirurgie aux modalités de traitement conventionnelles (chimiothérapie et radiothérapie) pourrait être proposée à certains malades très sélectionnés. Enfin, les thérapies ciblées sont une nouvelle voie de traitement. L’angiogenèse, qui est un des éléments essentiels de l’expansion stromale nécessaire à la survie des cellules cancéreuses, constitue elle aussi une cible très importante [34].
Sujet: Le cancer bronchique à petites cellules 
Dim 2 Déc - 15:42
